Вісь “легені-кишківник”

Кишечник і легені анатомічно різні, але потенційні анатомічні комунікації та складні шляхи взаємодії, що включають мікробіоту, зумовили існування осі кишечник-легені (gut–lung axis, GLA). Все більше доказів свідчить про ключову роль перехресних взаємодій між екосистемами у підтримці гомеостазу господаря та в еволюції захворювання. GLA може забезпечувати імунні реакції та перешкоджати розвитку респіраторних захворювань.

Останні дослідження мікробіоти призвели до покращення знань про спільноти коменсальних мікроорганізмів у людському тілі. Поверхня шкіри та слизових оболонок людини пов’язана зі складними екосистемами (мікробіотою), що складаються з бактерій (бактеріобіота), грибів (мікобіота), вірусів (віробіота), фагів тощо¹. Роль кишкової бактеріобіоти у місцевому гомеостазі та захворюваннях все більше досліджується, але її віддалений вплив потребує подальшого вивчення². Серед відповідних міжорганних зв’язків вісь кишечник-легені (gut–lung axis, GLA) залишається менш вивченою, ніж вісь кишечник-мозок (gut–brain axis). Однак не слід забувати про розуміння участі мікобіоти у здоров’ї людини та міжорганних зв’язках³.

Її склад залежить від мікробної колонізації ротоглотки та верхніх дихальних шляхів, від елімінаційних можливостей господаря (мукоциліарний кліренс), від взаємодій імунної системи господаря та від місцевих умов проліферації мікробів, таких як як рН або концентрацію кисню⁵.

Переважаючі бактеріальні види в легенях такі ж, як і в кишечнику – Firmicutes та Bacteroidetes, за ними – Proteobacteria та Actinobacteria⁶. У здорових суб’єктів основними ідентифікованими грибами зазвичай є Ascomycota (аспергіллус, кладоспорій, еремотецій та вандервалтозима) та Microsporidia (Systenostrema)⁷. На відміну від мікрофлори кишечника або ротової порожнини, дані, що підкреслюють взаємодію між бактеріями та грибами в дихальних шляхах людини, є більш розсіяними⁸. Однак дані досліджень in vitro та in vivo свідчать про відповідні перехресні взаємодії між царствами бактерій і грибів⁸. Цей діалог може включати декілька шляхів, таких як фізична взаємодія, виробництво антимікробних агентів, модуляція імунної відповіді та обмін поживними речовинами⁹.

Між Candida та Streptococcus були задокументовані синергічні взаємодії, такі як стимуляція росту Streptococcus за участю Candida, збільшення утворення біоплівки або посилення патогенності Candida за допомогою Streptococcus¹⁰.

Дослідження in vitro показали посилений ріст Aspergillus fumigatus у присутності синьогнійної палички через здатність цвілі засвоювати летючі сполуки сірки, отримані з Pseudomonas aeruginosa¹¹. Однак модуляція мікробіоти легень не обмежується місцевими перехресними взаємодіями, а також залежить від перехресних взаємодій між кишечником та легенями.

Від народження і протягом усього життя існує тісна кореляція між складом мікрофлори кишечника та легенів, що свідчить про тісну взаємодію їхніх екосистем (рисунок 1)¹².

Бактеріобіота, мікобіота та віробіота тісно взаємодіють усередині кожного органу за допомогою прямих або непрямих механізмів, що доповнюють один одного (рис. 1). Мікробіота кишечника впливає як на імунну систему кишечника, так і на імунну систему легенів через локальні або віддалені взаємодії, які включають або CD8+ Т-клітини, Th17, інтерлейкіни IL-25, IL-13, простагландин E2 та/або NF-κB-залежні шляхи.

Мікробіота легенів впливає на імунітет слизових оболонок і сприяє імунній толерантності шляхом залучення нейтрофілів, продукування протизапальних цитокінів, опосередкованих рецептором 2 (TLR2), і вивільнення антимікробних пептидів, таких як β-дефензин 2, стимульований Th17. З іншого боку, мікробіом легенів також впливає на імунну систему кишечника.

І навпаки, мікробіота легенів може впливати на склад мікробіоти кишечника. У доклінічній моделі грипозна інфекція викликає збільшення частки ентеробактерій та зменшення кількості лактобактерій та лактококів у кишечнику. Постійне введення ліпополісахаридів в легені мишей асоціюється з порушеннями мікрофлори кишечника⁴.
Хоча інгаляції гастроезофагеального вмісту та ковтання мокротиння частково пояснюють цей міжорганний зв’язок, GLA також включає непрямі комунікації, такі як імунна модуляція.

Вплив мікробіоти кишечника на місцеву імунну систему був вже детально розглянутий¹⁶.

Сигналізація Toll-подібних рецепторів (TLR) необхідна для мієлопоезу, керованого мікроорганізмами, і здійснює неонатальний відбір, що формує мікробіоту кишечника з довготерміновми наслідками¹⁸. Крім того, мікрофлора кишечника спілкується з імунними клітинами, що експресують TLR або GPR41/43, і впливає на них за допомогою мікробно-асоційованих молекулярних структур або коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК)¹⁹. Схоже, коменсальні гриби посилюють захисні властивості бактерій як на місцевому, так і на системному рівні, при цьому особливу роль відіграє компонент стінки гриба. Крім того, гриби здатні продукувати КЛЖК²⁰.

Дані щодо значення мікробіоти легенів у дозріванні та гомеостазі легеневого імунітету з’явилася протягом останніх років. Колонізація дихальних шляхів забезпечує значні сигнали для дозрівання місцевих імунних клітин з довготерміновими наслідками.

Миші без мікробів демонструють підвищену локальну продукцію цитокінів та IgE, пов’язаних з Th2, що сприяє алергічному запаленню дихальних шляхів²¹. Відповідно вплив на легені коменсальних бактерій зменшує вироблення Th2-цитокінів після контакту з алергеном та індукує регуляторні клітини²². Створення резистентних В -клітин пам’яті в легенях також вимагає зустрічі з місцевими антигенами мікробіоти легенів, особливо це стосується імунітету проти вірусів, зокрема таких як грип²³.

Окрім місцевої імунної регуляції за допомогою специфічної мікробіоти, зараз визнається тривалий імунний вплив мікробіоти кишечника, особливо на імунну систему легенів².

КЛЖК в основному утворюються шляхом ферментації харчових волокон бактеріями, особливо якщо дієта з високим вмістом клітковини. КЛЖК діють у легенях як сигнальні молекули на резидентних антиген-презентуючих клітинах, що послаблюють запальні та алергічні реакції²⁴. Миші з дефіцитом рецепторів КЛЖК демонструють підвищену запальну реакцію в експериментальних моделях астми. Гриби, включно з A. fumigatus, також можуть виробляти КЛЖК або створювати біоплівку, що посилює бактеріальну продукцію КЛЖК, але з іншого боку, бактеріальні КЛЖК можуть гальмувати ріст грибів²⁵.

SFB регулюють поляризацію CD4+ Т-клітин, що беруть участь у реакції на легеневі грибкові інфекції та аутоімунні прояви з боку легенів²⁶. Нещодавно було показано, що вроджені лімфоїдні клітини, які беруть участь у відновленні тканин, залучаються з кишечника до легенів у відповідь на запальні сигнали через IL-25²⁷. Нарешті, активація кишкового TLR, необхідна для NF-κB-залежних шляхів вродженого імунітету та запалення, і асоціюється із посиленням протигрипозної відповіді легенів у мишей²⁸

Інші механізми можуть бути залучені до модуляції довготривалої імунної відповіді, пов’язані з мікробіотою кишечника, що підтверджується збільшенням кількості мононуклеарних лейкоцитів та підвищенням фагоцитарної та літичної активності після лікування пробіотиками Bifidobacterium lactis HN019²⁹.

Імунний діалог GLA залишається двостороннім процесом. Наприклад, носова інокуляція Salmonella сприяє імунізації кишечника від сальмонели, що залежить від дендритних клітин легенів³¹. Грип також модулює склад мікробіоти кишечника. Ці кишкові мікробні порушення не пов’язані з кишковим тропізмом вірусу грипу, але опосередковані клітинами Th17³².